quarta-feira, 12 de março de 2008

Novos dados de estudo prospectivo apontam para utilidade de análises genétcas na anticoagulação oral

O link do título desta matéria aponta para o trabalho original de pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Vanderbilt, em Nasville (EUA), publicado no último dia 6 de março (2008) que, em estudo prospectivo, avaliaram a resposta à administração do anticoagulante oral varfarina mediante o conhecimento das informações genéticas de dois genes: CYP2C9 (envolvido com a eliminação da droga em circulação) e VKORC1 responsável pela reciclagem da vitamina K reduzida e essencial para a transcarboxilação dos fatores da coagulação vitamina K-dependentes (II, VII, IX e X). 297 pacientes com diversas indicações médicas para anticoagulação oral foram incluídos no estudo e os pesquisadores observaram que o genótipo de VKORC1 apresentou forte associação com o tempo necessário para que o paciente apresentasse INR (international normalized ratio; razão do tempo de protrombina do paciente em relação ao controle, considerando-se a atividade – “potência”- do reagente tromboplastina, empregado no teste que avalia o tempo de protrombina) dentro da faixa de anticoagulação desejada. Em outras palavras, o genótipo A/A de VKORC1 foi associado com anticoagulação mais precoce e com maior possibilidade de anticoagulação excessiva (definida como INR acima de 4). O resultado de CYP2C9, no entanto, não mostrou associação com o tempo necessário para adequada anticoagulação, mas esteve associado com o período de tempo necessário para o primeiro INR acima de 4. Embora as variantes genéticas pesquisadas não mostrassem associação com episódios de sangramento (o que pode ser devido ao ainda pequeno número de pacientes analisados) houve ligação entre o resultado dos testes genéticos e a dose de varfarina utilizada após as primeiras duas semanas de anticoagulação oral.

Farmacogenética é uma área em amadurecimento, processo que tem sido acelerado fortemente nos últimos meses, com maior número de dados científicos sendo acumulados, além da influência crescente das agências reguladoras, particularmente o FDA (veja em “post” anterior neste mesmo blog). As dúvidas e controvérsias que porventura existirem não devem e não podem, no entanto, fazer de nós meros expectadores de um processo atual e efervescente. Certamente, já há espaço para as primeiras iniciativas nas quais os testes genéticos podem contribuir para o algoritmo de decisão do clínico. Aliás, como tudo na medicina, um diagnóstico ou uma conduta médica freqüentemente não devem ser baseados unicamente em um único dado (laboratorial, clínico ou epidemiológico), sob pena de incorrerem-se em equívocos.

segunda-feira, 3 de março de 2008

InsiderMedicine in 60

Um programa interessante, com um minuto de duração e que relata descobertas recentes da medicina, desta vez (a partir do vigésimo segundo do programa) aponta a associação entre uma variação no gene NPPA (2238T>C) e a resposta ao tratamento anti-hipertensivo com diversas drogas utilizadas com freqüência na prática médica (o diurético clortalidona, o antagonista de cálcio amlodipina, o inibidor da enzima conversora de angiotensina lisinopril e o alfa-bloqueador doxazosina). Neste estudo com quase 40 mil participantes os portadores do alelo C (na posição 2238 do gene NPPA) apresentaram melhores resultados em relação à evolução da doença cardiovascular quando tratados com o diurético, ao passo que os homozigotos TT tiveram melhor desempenho com o uso do bloqueador de canal de cálcio.

A referência original do estudo, publicado em 23 de janeiro de 2008 no Journal of the Americam Medical Association, pode ser encontrada em http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/299/3/296.

Medicina Personalizada no meu podcast

Recentemente gravei em podcast uma entrevista sobre medicina personalizada lá no Fleury Medicina e Saúde. Copio aqui o link para quem quiser ouvir!

Youtube 2

Aqui temos o marketing de uma empresa belga, DNAVision (um excelente histórico da companhia pode ser enconrado aqui http://www.dnavision.be/press.php), especializada em farmacogenética e farmacogenômica. Neste vídeo em francês temos a entrevista de Jean-Pol Detiffe, "administrateur délégué" (que eu deduzo ser o CEO da empresa) após a DNAVision ter sido agraciada com o Prix de l'innovation technologique en Wallonie.
Uma boa olhada nesse site fornece uma boa fonte para entendermos como anda esse mercado e o que já se oferece na prática em medicina personalizada. Para quem está familiarizado cm a tecnologia uma pergunta pode vir à cabeça: por que ainda não fizemos isso aqui?

Youtube

Clique no título acima para encontrar um vídeo no bem agradável abordando a farmacogenética da asma. Com um inglês de fácil compreensão, o programa aborda, embora superficialmente, a relação entre características genéticas constitucionais e a resposta dos asmáticos ao tratamento com bronco-dilatadores.

segunda-feira, 17 de dezembro de 2007

Opinião e Notícia

Esse é o título de publicação online de qualidade que encontrei por acaso ao fazer algumas pesquisas no Google. Posso estar me precipitando, mas investi umas boas duas horas no site e gostei do que li. Particularmente, porque, como promete o título, os editores emitem opiniões. E, para provar o que eu digo (acerca da qualidade desse novo portal), vinculo ao link desse post a matéria "Medicina personalizada está chegando". Vale a pena ler e explorar alguns links
interessantes que estão lá listados. Claro que há um certo exagero no conteúdo (não do jornalista, mas exagero dos fatos: pessoalmente, fiquei com a impressão daquela situação de "uma tecnologia em busca de uma aplicação"), mas facilita alguns devaneios acerca do que nos reserva o futuro próximo. Boa leitura!

domingo, 16 de dezembro de 2007

Carbamazepina e origem asiática

Entre meus "Favoritos" desse blog está o link para o FDA. Pois a Agência americana anuncia na página principal de seu site (o link está vinculado ao título desse post) nova recomendação, desta vez a de vincular teste para detecção do HLA-B*1502 em pacientes de origem asiática que tiverem indicação de prescrição de carbamazepina (no Brasil, o medicamento de referência é o Tegretol, da Novartis). Isso porque reações cutâneas graves (epidermólise tóxica e Síndrome de Stevens-Johnson) ocorrem com freqüência de 1 a 6 para cada 10.000 novos tratamentos após algum tempo de uso desse anticonvulsivante. Todavia, em pacientes portadores daquele alelo (quase sempre em pessoas de origem asiática, estima-se que sua prevalência possa atingir 10-15% dos pacientes em certas regiões da China, Tailândia, Malásia, Indonésia, Filipinas e Taiwan), esse risco pode ser até 10 vezes maior. Nesse caso a recomendação do FDA, agora expressa na bula do medicamento, é a de não utilizar a carbamazepina como droga de primeira escolha.

Em resumo, segundo o FDA, se houver indicação de emprego da carbamazepina em paciente de origem asiática, a sugestão é primeiro saber se ele é portados do HLA-B*1502. Em caso afirmativo, o melhor é pensar em droga alternativa.

quarta-feira, 12 de dezembro de 2007

Deu no Farmacia.com.pt

O sítio Farmacia.com.pt, de Portugal, noticiou quase em tempo real a informação divulgada pela agência americana FDA acerca da alteração na bula da Varfarina. No link acima, a versão original, em português.

Personalized medicine slowly taking shape

Recomendo a leitura do artigo acima, publicado online pela Reuters em 15/11. Retrata uma visão realista - ou bem informada! - acerca da lenta e progressiva influência que informações genéticas terão em nossas vidas. Fica claro que, se hoje ainda temos exemplos específicos de aplicação clínica, o mesmo não poderá ser dito em futuro breve (opinião pessoal), haja vista a vultosa soma de vários bilhões de dólares que tem sido investida na área pelo segmento farmacêutico. E também acho que um dos maiores obstáculos será a mudança da cultura médica, de práticas baseadas em tentativa e erro dirigidas a todos (especialmente no que se refere à terapêutica) para a individualização da prescrição.
Boa leitura!

sábado, 24 de novembro de 2007

Farmacogenética e Anticoagulação Oral

É bem conhecido que o emprego de varfarina e agentes similares, antagonistas da vitamina K (AVK), representam medida eficaz para controlar, de maneira eficiente e pouco onerosa o nível de anticoagulação de pacientes que apresentam essa indicação. Igualmente simples é o monitoramento dos efeitos terapêuticos dos AVK, realizado por meio da aferição do tempo de protrombina (TP) em amostra de sangue periférico. Entretanto, os AVK também se caracterizam pela proximidade entre a dose terapêutica (que mantém o paciente adequada e eficazmente anticoagulado) e a dose tóxica (que traz riscos de complicações hemorrágicas), tornando a diversidade de dose administrada a cada um dos doentes um fenômeno relativamente comum, algumas vezes com variações na dosagem semanal de 20 vezes ou mais entre diferentes pacientes. Há situações menos freqüentes em que o clínico encontra grande dificuldade de anticoagulação efetiva de seu paciente (aferida pelo TP), com o risco de exposição desses doentes por tempo excessivamente longo a níveis sub-ótimos de anticoagulação. Esse fato ocorre com a situação não menos indesejável da anticoagulação excessiva dos doentes, freqüentemente causada por sensibilidade aumentada ao medicamento, acarretando riscos hemorrágicos. De fato, segundo dados do FDA (Food and Drug Administration) americano, a varfarina é a segunda droga cujas complicações mais levam os doentes ao pronto-socorro (a insulina ocupa a primeira posição). Esse panorama faz com que estratégias que possam auxiliar na previsão dos efeitos terapêuticos e tóxicos da varfarina sejam muito bem vindas.

A Farmacogenética, ciência que estuda características constitucionais que influenciam de maneira significativa os efeitos dos medicamentos nos indivíduos, vem trazendo gradativamente dados mais convincentes acerca do seu papel em medicina personalizada, adequando escolha de drogas e de regimes terapêuticos para cada indivíduo. Algumas drogas de uso mais restrito, como irinotecan e mercaptopurina, antineoplásicos indicados para câncer de cólon, já são prescritas mediante informações farmacogenéticas do paciente, analisando os genes UGT1A1 (UDP glucuronosiltransferase 1A1) e TPMT (mutação -1639G>A do gene tiopurina metiltransferase) previamente à escolha do regime terapêutico. Recentemente um passo significativo foi dado em relação à popularização dos testes em farmacogenética, a partir da publicação oficial, em 16 de agosto de 2007 pelo FDA, do alerta de que o conhecimento farmacogenético pode contribuir para a escolha da dose inicial de varfarina em pacientes com indicação de anticoagulação oral (http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01684.html). Conhecendo-se os polimorfismos de dois genes, CYP2C9 (variantes alélicas *2 e *3 do gene 2C9 da superfamília do citocromo P450) e VKORC1 (vitamina K complexo 2,3 epóxido redutase) é possível estimar-se a dose inicial de varfarina administrada aos pacientes. A Agência foi cautelosa ao não indicar formalmente a análise genética, mas apenas sugerir seus benefícios. Acredita-se que fatores como a não disponibilidade universal dos testes, além do seu custo moderadamente elevado possam ter influenciado nessa decisão. Entretanto, algumas semanas depois, a mesma agência americana registrou para comercialização no mercado americano kit diagnóstico da empresa Nanosphere Inc., para essa mesma condição clínica.

É quase que análise consensual que foi iniciada uma era de aplicação clínica em larga escala do conhecimento em Farmacogenética em anticoagulação oral.


Referências:

1. Food and Drug Administration. New labeling information for warfarin (marketed as Coumadin). August 16, 2007. Available at: http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/warfarin/default.htm.
2. Food and Drug Administration. FDA approves updated warfarin (Coumadin) prescribing information [press release]. August 16, 2007. Available at: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01684.html.
3. WARF GENO. Arup Laboratories. Available at http://www.aruplab.com/guides/ug/tests/0051370.htm.